2019-09-09 來(lái)源：第一财經
被稱為(wèi)“可(kě)以預防癌症”的宮頸癌疫苗（HPV疫苗），其一出生(shēng)便被全球追捧。其中，九價HPV疫苗一度供不應求。最新信息顯示，中國學者和(hé)企業在研發新版疫苗上(shàng)正在加緊發力。
日前，中國在HPV疫苗領域上(shàng)出現兩則重磅信息。9月6日，中國生(shēng)物所屬研究院和(hé)成都公司聯合研制(zhì)的國家(jiā)一類新藥“11價重組人(rén)乳頭瘤病毒（HPV）疫苗”Ⅰ期臨床試驗啓動。同日，養生(shēng)堂集團旗下的廈門(mén)萬泰（Innovax）與全球疫苗巨頭葛蘭素史克（GSK）簽署了一項合作(zuò)協議，宣布雙方将基于廈門(mén)萬泰的創新抗原技(jì)你(nǐ)術(shù)與GSK的佐劑系統聯合研發新一代的人(rén)乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，也就是大(dà)家(jiā)所熟知的宮頸癌疫苗。
全球7成缺口
在世界範圍內(nèi)，宮頸癌是女性中第三大(dà)常見癌症。據估計(jì)，全球每年新發病例接近60萬人(rén)，每年有(yǒu)311，365名婦女死于這種疾病，平均每2分鍾就有(yǒu)一次生(shēng)命死亡。在中國，宮頸癌每年新發病例約為(wèi)15萬，死亡人(rén)數(shù)約5.3萬，約占全部女性惡性腫瘤死亡人(rén)數(shù)的18.4%。
“這個(gè)疾病不僅可(kě)以預防，而且可(kě)以治愈。前提是‘早診早治’，即早診斷早治療，能夠挽救90%以上(shàng)的宮頸癌患者。世界衛生(shēng)組織HPV疫苗專家(jiā)顧問委員會(huì)成員、原衛生(shēng)部疾病預防控制(zhì)局癌症早診早治專家(jiā)委員會(huì)副主任委員與子宮頸癌專家(jiā)組組長喬友(yǒu)林對第一财經表示。
此外，針對目前很(hěn)多(duō)女性“非九價不打”的現象，喬友(yǒu)林教授還(hái)表示，其實相比全球平均防疫率來(lái)看，二價對中國女性的防疫率更高(gāo)。研究數(shù)據顯示二價疫苗對中國女性的防疫率達到了84.5%，高(gāo)于全球平均的70%。
曾在上(shàng)海時(shí)疾病預防控制(zhì)中心任職15年的陶黎納醫(yī)師(shī)在接受采訪時(shí)也表示：“大(dà)家(jiā)沒必要都盯着九價HPV疫苗，其實二價、四價HPV疫苗的預防效果都很(hěn)好。”由于目前九價疫苗緊缺，許多(duō)女性不得(de)不排隊搖号，但(dàn)研究表明(míng)，HPV疫苗的免疫原性會(huì)随着年齡增長而降低(dī)。因此，為(wèi)了排隊等九價疫苗而拖延接種時(shí)間(jiān)，其實是一種得(de)不償失的行(xíng)為(wèi)。
需要HPV疫苗的不僅僅是中國，但(dàn)是目前全球上(shàng)市的HPV疫苗隻有(yǒu)兩家(jiā)藥企：葛蘭素的二價疫苗以及默沙東的四價與九價疫苗。二價、四價、九價HPV疫苗分别對70%、70%、92%的宮頸癌有(yǒu)顯著預防效果。
考慮到HPV疫苗較高(gāo)的衛生(shēng)經濟學價值，未來(lái)将會(huì)有(yǒu)更多(duō)的國家(jiā)或地區(qū)将其納入國家(jiā)免疫規劃。但(dàn)是2018年全球HPV計(jì)劃免疫供應能力僅3000萬劑，大(dà)約是總需求量的三分之一。據估算(suàn)，僅中國國內(nèi)，目前需要接種HPV疫苗的人(rén)群就有(yǒu)約3.56億，可(kě)從中檢院的批簽發數(shù)據看，四價HPV在2018年批簽發了380多(duō)萬支，九價HPV疫苗批簽發了121.6萬支，與市場(chǎng)的需求遠不能相符。
此外，價格也是中國公衆一大(dà)憂慮。根據北京市疾控公布的價格，二價疫苗580元（人(rén)民币）/針，四價798元/針，九價1298元/針。為(wèi)了讓中國人(rén)用上(shàng)價格便宜的HPV疫苗，同時(shí)解決供應問題，中國多(duō)家(jiā)企業投入了HPV疫苗陣營。
作(zuò)為(wèi)全球疫苗最大(dà)的買家(jiā)全球疫苗聯盟（GAVI），每年的疫苗采購量達全球疫苗産量的60%。日前，該聯盟首席執行(xíng)官塞斯·伯克萊（SethBerkley）在接受第一财經記者專訪時(shí)表示，“GAVI計(jì)劃未來(lái)五年納入宮頸癌疫苗（HPV疫苗），希望更多(duō)的中國廠家(jiā)可(kě)以通(tōng)過WHO預認證。中國企業如果能大(dà)量生(shēng)産，将為(wèi)中國和(hé)發展中國家(jiā)提供更廉價的HPV疫苗。”塞斯·伯克萊表示。
中國敲開(kāi)第三代宮頸癌疫苗研制(zhì)大(dà)門(mén)
一種疫苗，所擁有(yǒu)的價次代表了其所能産生(shēng)免疫力多(duō)寡。而來(lái)自我國的科學家(jiā)，率先敲開(kāi)了二十價宮頸癌疫苗研制(zhì)的大(dà)門(mén)。
2018年12月18日，廈門(mén)大(dà)學國家(jiā)傳染病診斷試劑與疫苗工程技(jì)術(shù)研究中心主任夏甯邵在國際權威期刊《自然·通(tōng)訊》發表了一篇論文《Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity》，基于人(rén)乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的型别特異性結構基礎以及HPV型别分子進化和(hé)結構保守性的關系，該研究設計(jì)了能夠針對三種型别HPV同時(shí)産生(shēng)交叉保護效果的嵌合病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP），為(wèi)研發涵蓋所有(yǒu)高(gāo)危型别HPV的更廣譜的新一代HPV疫苗奠定了關鍵技(jì)術(shù)基礎，為(wèi)多(duō)型别病毒疫苗的研制(zhì)提供了新的思路。
這篇論文對研發二十價宮頸癌疫苗具有(yǒu)極為(wèi)重大(dà)的意義。
據了解，已上(shàng)市的九價宮頸癌疫苗，保護範圍最廣，可(kě)預防七種高(gāo)危型和(hé)兩種低(dī)危型HPV的感染，即大(dà)約90%的宮頸癌的發生(shēng)，但(dàn)對于剩下10%的宮頸癌發病率同樣需要預防。
當前的HPV疫苗的生(shēng)産技(jì)術(shù)，制(zhì)約了更多(duō)價次的出現。據了解，一種HPV類病毒顆粒隻能預防一種HPV型别。如果按照傳統方法，為(wèi)提高(gāo)預防效果，覆蓋更多(duō)的病毒種類，就需要持續增加顆粒的種類數(shù)量。但(dàn)如果用這種“一對一”的方法去制(zhì)造可(kě)以預防十幾種病毒的疫苗，将會(huì)造成疫苗接種劑量大(dà)，增加潛在的副反應，比如攝入過多(duō)的蛋白和(hé)佐劑，會(huì)造成接種者注射部位疼痛，紅腫，以及發熱，還(hái)會(huì)提高(gāo)疫苗制(zhì)造的複雜性和(hé)生(shēng)産成本。
夏甯邵教授團隊經過六年的研究，取得(de)關鍵技(jì)術(shù)突破，研發出一種高(gāo)效的疫苗，能用較少(shǎo)的類病毒顆粒種類保護更多(duō)的HPV病毒型别。
他們根據遺傳關系，将20種與癌症相關的HPV型别（包括18種高(gāo)危型和(hé)兩種低(dī)危型）劃分為(wèi)七組，并發現親緣關系較近的HPV型别在結構上(shàng)擁有(yǒu)共同的骨架和(hé)不同的外在細節形貌特征。
研究團隊利用新興的結構疫苗學方法設計(jì)了一種複雜的“嵌合類病毒顆粒”。它上(shàng)面集成了三種型别HPV病毒顆粒（HPV33，HPV58和(hé)HPV52）的“環”特征，使之前一個(gè)類病毒顆粒隻能模拟一種HPV型别的形貌，變成了一個(gè)類病毒顆粒能夠模拟三種HPV型别的形貌，即一個(gè)新“球體(tǐ)”具有(yǒu)此前三個(gè)“球體(tǐ)”的特征。
這也意味着，一種HPV類病毒顆粒具有(yǒu)同時(shí)保護三種HPV病毒型别的功能。在小(xiǎo)鼠和(hé)猴子的測試中，研究人(rén)員發現“嵌合類病毒顆粒”所提供的免疫效果，與過去“一對一”方法疊加三種類病毒樣顆粒所産生(shēng)的效果相當。
“我們的研究為(wèi)開(kāi)發新一代HPV疫苗開(kāi)辟了道(dào)路。它表明(míng)，隻需要七種嵌合類病毒顆粒就有(yǒu)可(kě)能實現預防二十種HPV型别導緻的宮頸癌。”夏甯邵表示。
夏甯邵團隊的這項技(jì)術(shù)在廈門(mén)萬泰開(kāi)始了轉化之路。日前，葛蘭素史克與養生(shēng)堂廈門(mén)萬泰共同簽署了一項合作(zuò)協議，雙方将基于源于廈門(mén)大(dà)學的創新抗原技(jì)術(shù)與葛蘭素史克（GSK）的佐劑系統聯合研發新一代的人(rén)乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。
事實上(shàng)，自2000年以來(lái)，養生(shēng)堂就與廈門(mén)大(dà)學以及夏甯邵團隊構成了緊密配合的産學研體(tǐ)系。這項技(jì)術(shù)成功地利用DNA重組技(jì)術(shù)在大(dà)腸杆菌中表達蛋白，并使之用于疫苗生(shēng)産。目前全世界隻有(yǒu)萬泰生(shēng)物和(hé)廈門(mén)大(dà)學掌握了這一技(jì)術(shù)。基于這一平台技(jì)術(shù)，廈門(mén)萬泰曾開(kāi)發了世界上(shàng)唯一獲得(de)許可(kě)的戊型肝炎疫苗益可(kě)甯?（Hecolin）。
根據協議，廈門(mén)萬泰将在廈門(mén)海滄建設符合中國、美國、歐盟和(hé)WHO标準的疫苗生(shēng)産線，并将生(shēng)産出的多(duō)個(gè)型别HPV疫苗抗原提供給GSK，由GSK将這些(xiē)抗原和(hé)GSK的專利AS04佐劑結合，以研發新的HPV疫苗并在包括歐美在內(nèi)的全球範圍內(nèi)實現商業化。
對于這個(gè)合作(zuò)，葛蘭素公司表示，來(lái)自蘇格蘭的權威數(shù)據顯示，無論是哪種HPV類型，GSK的AS04佐劑系統都能提供臨床保護。這鼓勵GSK的科學家(jiā)尋找可(kě)與之合作(zuò)開(kāi)發下一代佐劑HPV疫苗的合作(zuò)夥伴。 選擇萬泰是基于他們對HPV的承諾以及他們在該領域的持續研發。新性的抗原技(jì)術(shù)抗原與AS04佐劑系統結合起來(lái)制(zhì)造新的HPV疫苗有(yǒu)很(hěn)強的合理(lǐ)性。
廈門(mén)大(dà)學公共衛生(shēng)學院教授張軍對第一财經表示，将頂尖的HPV疫苗抗原生(shēng)産技(jì)術(shù)與頂尖的疫苗佐劑技(jì)術(shù)結合起來(lái)，有(yǒu)可(kě)能進一步提高(gāo)疫苗的免疫原性和(hé)保護性抗體(tǐ)的廣譜性，從而一方面使減少(shǎo)接種針次成為(wèi)可(kě)能。另一方面，有(yǒu)可(kě)能預防更多(duō)類型的宮頸癌相關HPV的感染以及宮頸癌。此外，更使中國疫苗科技(jì)第一次有(yǒu)機會(huì)走到世界舞台的中央，在全球疫苗競争的主戰場(chǎng)上(shàng)占據一席之地。
